Non classifié(e)CRISPR-Cas9, une innovation de rupture aux enjeux multiples – Chloé Suel

18 septembre 2019

 

Calvin et Hobbes, par Bill Watterson

CRISPR-Cas9 est ou outil de génie génétique découvert en 2012. Cette innovation de rupture suscite des espoirs dans divers secteurs, notamment dans l’industrie agroalimentaire et en médecine. Elle reste toutefois entourée de nombreuses incertitudes, qu’elles soient éthiques, techniques ou juridiques. Pour en comprendre la portée, il nous faudra d’abord reprendre quelques fondements de génétique.

Chaque organisme, qu’il soit végétal ou animal, renferme dans ses cellules des molécules d’acide désoxyribonucléique (ADN) dont les parties codantes sont transcrites et traduites en protéines ayant des fonctions biologiques différentes. Si des mutations de l’ADN surviennent, les caractéristiques phénotypiques peuvent être modifiées. Or de telles mutations se produisent naturellement dans tous les organismes et, lorsqu’elles confèrent un avantage sélectif et qu’elles sont en outre héréditaires, elles sont conservées par l’effet de la sélection naturelle : les individus les mieux adaptés ont en effet de plus grande chance de survivre, de se reproduire et de transmettre leur patrimoine génétique. C’est selon ce mécanisme, théorisé par Darwin, que les espèces ont évolué et se sont perfectionnées pour s’adapter à leur environnement.

La sélection des mutations peut également être le fait d’une activité humaine. Depuis longtemps l’homme utilise le principe de sélection dans l’agriculture : en semant les grains des maïs les plus performants sur une période d’environ 9000 ans, l’homme est ainsi parvenu à multiplier par 12 la taille d’un épi[1]. La lenteur du processus est due à la faible fréquence d’apparition des mutations héréditaires conférant un avantage sélectif. Des techniques de mutagénèse in vitro ont permis d’augmenter cette fréquence, mais c’est surtout la découverte des endonucléases et le développement des techniques de transgénèse dans la seconde moitié du XXème siècle qui ont fondé le génie génétique. Les endonucléases sont des enzymes capables de couper l’ADN sur une séquence spécifique, dite site de restriction. La transgénèse a permis de créer de nouveaux organismes en important directement un gène étranger, et donc de produire des caractéristiques nouvelles non liées à l’apparition de mutations aléatoires. La méthode était révolutionnaire, mais elle restait dépendante de la présence et de la localisation du site de restriction reconnu par l’endonucléase. Les applications étaient donc limitées.

Au contraire, CRISPR-Cas9 est une endonucléase capable de reconnaitre n’importe quel site de restriction car elle est guidée par un brin d’acide ribonucléique (ARN) pouvant être édité à la demande. La technique offre une souplesse sans précédent. Elle permet de provoquer une mutation en un endroit précis et ses applications sont très larges. Elle offre des espoirs nouveaux en médecine car l’on pourra désormais modifier plus facilement l’expression de gènes impliqués dans des maladies que l’on peine aujourd’hui à soigner[2]. Ses applications sont également prometteuses en agriculture, puisque cette technique de mutagénèse dirigée permet d’obtenir beaucoup plus rapidement de nouvelles variétés ciblées. Certains y voient un moyen de répondre aux grands défis écologiques du XXIème siècle, en créant des variétés naturellement résistantes aux maladies ou aux ravageurs rendant obsolète l’usage de pesticides, ou encore des plantes consommant peu d’eau et adaptées aux évolutions climatiques. Ces ciseaux génétiques permettraient également de stabiliser les variétés hybrides de première génération, alors que les agriculteurs sont aujourd’hui contraints de racheter leurs semences chaque année[3].

Ces avancées restent toutefois entourées de leur lot d’incertitudes. D’un point de vue éthique d’abord, les possibilités offertes par CRISPR-Cas9 alimentent les fantasmes du posthumain à une époque où il n’existe pas dans la société internationale de consensus sur les limites à ne pas franchir. Peu de temps après la naissance des jumelles génétiquement modifiées grâce à cette technique par le docteur chinois He Jiankui, plusieurs scientifiques, dont la française Emmanuelle Charpentier ayant participé à la découverte de CRISPR-Cas9, ont plaidé dans la revue Nature en faveur d’un moratoire sur la modification génétique des cellules germinales à des fins non expérimentales[4]. A l’inverse, d’autres scientifiques ont réaffirmé leur volonté de modifier des embryons et de les mener à terme[5]. Il devient donc urgent de créer un cadre international de réflexion. L’OMS a annoncé le 29 aout dernier le lancement d’un registre assurant le suivi des recherches impliquant une modification génétique des embryons humains[6].

D’un point de vue technique ensuite, la méthode n’est pas infaillible. Selon une étude Inserm[7], seulement 40% des cellules sont correctement modifiées. Dans 60% des cas, des mutations non désirées peuvent affecter le gène ciblé. En outre, il existe un risque de mutations sur des sites « off-target ». Enfin, les interactions entre gènes ne sont pas toujours identifiées si bien que la modification d’un gène peut entrainer des conséquences imprévues sur des fonctions non ciblées[8]. Une étude récente suggère à cet égard que les jumelles nées en Chine pourraient avoir une espérance de vie réduite[9]. Déjà, des groupes de recherches travaillent à une méthode plus fiable qui limiterait les modifications indésirables[10].

Juridiquement enfin, le cadre entourant CRISPR-Cas9 est largement débattu. Une guerre des brevets a créé des incertitudes majeures pour les exploitants[11]. En matière de santé, le projet de loi bioéthique actuellement discuté vise à « supprimer les contraintes infondées qui pèsent sur la recherche recourant à certaines cellules, en maintenant un encadrement renouvelé adapté à l’état de la science »[12]. Il facilite notamment la recherche sur les cellules souches embryonnaires, par opposition à la recherche sur les embryons humains, en remplaçant le régime d’autorisation actuel par un régime de déclaration à l’Agence de la biomédecine (article 14). Il supprime par ailleurs l’interdiction de créer des embryons transgéniques (article 17). Enfin, dans le secteur agroalimentaire, la controverse sur la soumission des produits obtenus par CRISPR-Cas9 au régime des organismes génétiquement modifiés (OGM) bat son plein. La Cour de justice de l’Union européenne a fait prévaloir, le 25 juillet 2018, le principe de précaution s’agissant des organismes obtenus au moyen des nouvelles techniques de mutagénèse, dont CRISPR-Cas 9. Elle a conclu à l’applicabilité de la directive 2001/18/CE relative à la dissémination volontaire d’OGM et de l’article 4§4 de la directive 2002/53/CE concernant le catalogue commun des variétés des espèces de plantes agricoles[13]. Ainsi, les produits et variétés obtenus par CRISPR-Cas 9 devraient aujourd’hui être soumis au régime d’autorisation et de surveillance des produits OGM. Depuis, plusieurs prises de positions publiques en faveur d’un cadre plus souple favorisant l’exploitation des produits agricoles obtenus par CRISPR-Cas9 ont été publiées ou signées par des universités, des centres de recherches, et des groupes d’intérêt[14]. La prise en compte du produit obtenu plutôt que la méthode employée est une constante dans la critique, car le produit obtenu par une mutagénèse impliquant CRISPR-Cas9 ne serait pas différent des produits – non soumis au régime OGM – obtenus par mutation naturelle ou mutagénèse classique. Mais outre ces questions de fond, c’est également la légitimité du juge à trancher une question politique, technique, et sociale qui est mise en cause. Il ne fait pas de doute que le parlement européen récemment élu sera prochainement confronté à ces débats.

 

Chloé Suel

Doctorante à l’université Paris I Panthéon-Sorbonne.

 

 

[1] “Genetically Engineered Crops: Experiences and Prospects”, Académies américaines des sciences, de l’ingénierie et de la médecine, 2016, cité dans le rapport parlementaire “Les enjeux économiques, environnementaux, sanitaires et éthiques des biotechnologies à la lumière des nouvelles pistes de recherche”, OPECST, 14 avril 2017.

[2] Voir par exemple, pour une application récente : “Des chercheurs éliminent le virus du Sida chez la souris, une première”, Sciences et Avenir (site web), jeudi 4 juillet 2019.

[3] “Le clonage s’invite chez les plantes cultivées”, Le Figaro, 17 janvier 2019.

[4] “Adopt a moratorium on heritable genome editing”, Nature, 14 mars 2019.

[5] « L’OMS lance un registre mondial sur la recherche en matière de correction sur le génome humain”, communiqué de presse, 29 août 2019.

[6] ibidem.

[7] Grégoire Cullot et coll., “CRISPR-Cas9 genome editing induces megabase-scale chromosomal truncations”, Nature Communications, 8 mars 2019.

[8] “Adopt a moratorium on heritable genime editing”, précité.

[9] Jeremy Luban, “The hidden cost to genetic resistance to HIV-1″, Nature Medicine, 3 juin 2019.

[10] Voir par exemple ”CRISPR-Cas 9 : vers un outil plus sûr pour éditer les génomes”, Inserm (site web), 14 mai 2019, accessible en ligne : https://www.inserm.fr/actualites-et-evenements/actualites/crispr-cas9-vers-outil-plus-sur-pour-editer-genomes.

[11] Nathalie Blanc, ”La propriété intellectuelle et les progrès contemporains de la génétique : le cas des ciseaux génétiques”, Revue juridique personnes et familles, n°7-8, 1er juillet 2019.

[12] Projet de loi relatif à la bioéthique enregistré à la présidence de l’Assemblée nationale le 24 juillet 2019, p. 7, disponible en ligne : http://www.assemblee-nationale.fr/15/pdf/projets/pl2187.pdf.

[13] CJUE, arrêt du 25 juillet 2018, aff. C-528/16, Confédération paysanne E.A.

[14] Voir par exemple : “Open Statement – European scientists urgently reach out to the newly elected European Parliament and European Commission to enable the potential of genome editing for sustainable agriculture and food production“, 25 juillet 2019, disponible en ligne (https://www.ceplas.eu/fileadmin/user_upload/News-2019/Open_statement_EuGH_full.pdf) ; ou encore : ”Directive OGM: des organisations agricoles souhaitent une révision”, AFP Infos Economiques, 10 septembre 2019.